WSR077 Prostanoide, Leukotriene und Kinine

In dieser  Episode sprechen Hans-Dieter Höltje und Bernd Rupp über Prostanoide und Leukotriene, die von Fettsäuren abgeleitet werden, sowie über die peptidischen Kinine.

Obwohl es nicht viele Wirkstoffe gibt, die diese Substanzgruppen direkt ansprechen, ist es dennoch wichtig, sie zu kennen, da viele Körperfunktionen durch diese Mediatoren gesteuert werden. Besonders relevant sind hierbei einige pathophysiologische Effekte, die im Verlauf verschiedener Krankheiten auftreten können.

Struktur von Montelukast überlager von der Struktur des Leukotrein E4 (rot).
Struktur von Montelukast überlagert von der Struktur des Leukotrien E4 (rot); Quelle Hans-Dieter Höltje.

Sowohl Prostanoide als auch Leukotriene werden im Körper aus Arachidonsäure gebildet. Daher sprechen Hans-Dieter und Bernd zunächst über die Herkunft und die Biosynthese der Arachidonsäure, bevor sie detailliert die Bildung der Eicosanoide erklären. Dabei legen sie besonderen Wert auf die Unterschiede in der räumlichen Struktur der verschiedenen Eicosanoide, die zwar oft unscheinbar wirken, aber erhebliche Auswirkungen auf deren Erkennung durch Rezeptoren haben.

Am Ende der Episode werden die Kinine besprochen, die im Gegensatz zu den Eicosanoiden Peptide sind. Neben der Sequenz und den daraus resultierenden chemischen Eigenschaften dieser Peptide wird gezeigt, wie wichtig das Wissen über diese Mechanismen ist, da sich dadurch auch wichtige Nebenwirkungen erklären lassen. Beispielsweise verlangsamen ACE-Hemmer den Abbau von Bradykinin und können dadurch zu trockenem Husten führen, was häufig eine Änderung der Therapie erforderlich macht.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitel zusammen.)

Rezension

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Einleitung Eicosanoide

Biosynthese der Arachidonsäure

Struktur der Arachidonsäure.
Struktur der Arachidonsäure; Quelle Hans-Dieter Höltje.

Malonyl-Coenzym A

Exkurs Anandamid

Struktur von Anandamid
Struktur von Anandamid, Quelle: NEUROtiker, Public domain, via Wikimedia Commons

Vorkommen der Arachidonsäure

Biosynthese der Prostanoide

Angriff des ersten Sauertoffmoleküls auf die Arachidonsäure.
Angriff des ersten Sauertoffmoleküls auf die Arachidonsäure; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Zweiter Sauerstoffangriff

Struktur des Prostaglandin G2.
Struktur des Prostaglandin G2, in rot ist das zweite Sauertoffmolekül dargestellt. Dafür musste die Doppelbindung (blau) zwischen 13 und 14 wandern und von 13 wird ein Wasserstoffatom  abgespalten, das wiederum an das zweite Atom des Sauerstoffmoleküls wandert (grün); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Abbau des Prostaglandin G2 zum PG H2

Struktur von Prostaglandin H2.
Struktur von Prostaglandin H2, cis Doppelbindung (blau) und trans Doppelbindung (grün); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Bildung des Prostaglandin E2

Struktur von Prostaglandin E2.
Struktur von Prostaglandin E2, bei Prostaglandin D2 werden die funktionellen Gruppen an Position 9 und 11 einfach getauscht, während bei Prostaglandin F2 alpha beide Positionen als Hydroxylgruppen vorliegen; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Bildung von Prostaglandin D2

Bildung von Prostaglandin F2

Zusammenfassung Prostaglandine

Bildung des Prostacyclins

Struktur von Prostacyclin.
Struktur von Prostacyclin; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Bildung des Thromboxan A2

Struktur von Thromboxan.
Struktur von Thromboxan; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Stabilität von Prostacyclin und Thromboxan

Wirkung der Prostanoide

Misoprostol

Struktur von Misoprostol, Entfernung der Doppelbindung von C5 nach C6 (rot), Veresterung der Säuregruppe mit Methanol (cyan), Verschiebung der OH Gruppe (grün) und Einführung einer Methylgruppe (blau) am Kohlenstoff 16; Quelle: Jü, Public domain, via Wikimedia Commons.

Latanoprost

Struktur von Latanoprost, Einführung eines Phenylrestes (blau) und Veresterung der Säure mit Isopropylalkohol (grün); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Iloprost

Struktur von Iloprost, im Fünfring wurde der Sauerstoff gegen ein Kohlenstoffatom getauscht (roter Pfeil), Einführung einer Methylgruppe (grün) an Position 16 und einer Dreifachbindung (blau) an Position 18; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Wirkung von ASS auf die Thromboxansynthese

Synthese von HPETE als Basis aller Leukotriene

5-Hydroperoxo-eicosatetraensäure (5-HPETE), die roten Pfeile markieren die Umlagerung zum Leukotrien A4 unter Abspaltung von Wasser; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Bildung des Leukotrien A4

Struktur von Leukotrien A4.
Struktur von Leukotrien A4, der Angriff eines Hydroxylions an Position 12 hat eine Umlagerung der Doppelbindungen und Öffnen des Oxiranrings zur Folge; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Bildung von Leukotrien B4

Struktur von Leukotrien B4.
Struktur von Leukotrien B4, Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Bildung des Cysteinylleukotrien C4 mit Glutathion

Allgemeine Struktur der Cysteinylleukotriene, beim LTC4 ist an R1 (rot) ein Glutamat und am R2 (blau) ein Glycin gebunden,  beim LTD4 wurde das Glutamat abgespalten und durch ein Proton ersetzt, beim LTE4 wurden an beiden Positionen die Aminosäuren abgespalten und durch Protonen ersetzt; Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Leukotrien D4

Leukotrien E4

    • Glycin – Wikipedia Artikel

Pathophysiologische Bedeutung der Cysteinylleukotriene

Montelukast – Antagonist von Leukotrien E4

Struktur von Montelukast überlager von der Struktur des Leukotrein E4 (rot).
Struktur von Montelukast überlagert von der Struktur des Leukotrien E4 (rot); Quelle: Hans-Dieter Höltje.

Abschluss der Leukotriene

Kinine

Kinin Rezeptoren und Synthese

Wirkung der Kinine

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Bernd Rupp
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Prof. Dr. Dr. Hans-Dieter Höltje
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